美國威斯塔研究所Farokh Dotiwala和Joseph M. Salvino小組合作的最新研究發(fā)現(xiàn)IspH抑制劑可殺死革蘭氏陰性菌并調(diào)動(dòng)免疫清除。相關(guān)論文近日在線發(fā)表于《自然》。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)了一類IspH抑制劑，并通過結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的類似物設(shè)計(jì)將其效價(jià)提高至納摩爾水平。將這些化合物修飾作為前藥處理細(xì)菌后，研究人員發(fā)現(xiàn)它們可以殺死幾種耐多藥的臨床分離細(xì)菌菌株，其中包括不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、弧菌、志賀氏菌、沙門氏菌、耶爾森氏菌、分枝桿菌和芽孢桿菌，而對哺乳動(dòng)物細(xì)胞是相對無毒的。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，用這些前藥處理過的細(xì)菌與條件性IspH抑制后的細(xì)菌相似。值得注意的是，這些前藥還可以在細(xì)菌感染的人源化小鼠模型中誘導(dǎo)人Vγ9Vδ2T細(xì)胞的擴(kuò)增和活化。這些前藥通過細(xì)胞毒性γδT細(xì)胞協(xié)同殺死細(xì)菌的同時(shí)產(chǎn)生快速的免疫反應(yīng)，這可能會(huì)限制抗生素耐藥細(xì)菌種群的增加。

　　據(jù)介紹，異戊二烯對所有生物的生存至關(guān)重要，它們發(fā)揮維持膜穩(wěn)定性和介導(dǎo)諸如呼吸的核心功能。IspH是類異戊二烯合成過程中甲基赤蘚糖醇磷酸途徑中的一種酶，對于革蘭氏陰性細(xì)菌、分枝桿菌和apicomplexans來說是必不可少的。后生動(dòng)物中不產(chǎn)生其底物(E)—4—羥基—3—甲基—丁—2—烯基焦磷酸，在人和其他靈長類動(dòng)物中，它以極低的濃度激活細(xì)胞毒性Vγ9Vδ2T細(xì)胞。

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